Tabaco epigenética y cáncer

TABACO EPIGENÉTICA Y CÁNCER

En los últimos años se han descrito algunos de los procesos moleculares que llevan al desarrollo del cáncer de pulmón. Entre ellos se encuentran tanto cambios en la secuencia del ADN como modificaciones epigenéticas que modulan la expresión génica sin alterar la información contenida en su secuencia. Una cuestión que todavía quedaba por resolver es cómo interaccionan ambos tipos de mecanismos moleculares. Por esta razón, los investigadores del trabajo, dirigidos por Stephen B. Baylin, se plantearon estudiar la aparición de cambios epigenéticos en las células pulmonares durante el desarrollo del cáncer asociado al tabaco y su interacción con mutaciones relacionadas con el proceso tumoral.

Para reproducir el equivalente a fumar dos paquetes de tabaco al día durante 20 a 30 años, el equipo cultivó en laboratorio células humanas procedentes de los bronquios y las trataron con una forma fluida de humo de tabaco concentrado, cada día, durante 15 meses. A lo largo de ese periodo, compararon las células tratadas con otras sin tratar y analizaron el efecto progresivo del humo del tabaco.

Apenas diez días tras iniciar la exposición al tabaco, los investigadores empezaron a observar cambios en las células: un aumento en la respuesta al daño en el ADN,

posiblemente provocado por los radicales libres presentes en el tabaco. Posteriormente, el equipo observó un aumento en la cantidad de enzima EZH2, proteína que regula la expresión de diferentes genes y suele preceder a la aparición de cambios de metilación en las regiones reguladoras de los genes. Una vez disminuida la expresión de EXH2, los investigadores registraron un aumento del regulador epigenético DNMT1, proteína encargada de mantener la metilación del ADN. La acción de ambas enzimas provocó alteraciones en los patrones de metilación de múltiples genes.

Pasados diez meses de tratamiento, incluso cuando los niveles de EZH2 y DNMT1 ya habían disminuido, su efecto sobre la metilación de las regiones reguladoras de genes supresores de tumores se mantenía, llevando a una alteración en sus niveles de expresión. Paralelamente a este proceso, las células mostraron cambios en su fisiología, desde un estado epitelial a un estado mesenquimal, característica que suele preceder al desarrollo del cáncer. Además, las células presentaban un aumento en la señalización de la ruta RAS/MAPK, en la que participa el gen KRAS, frecuentemente mutado en cáncer de pulmón.

Los investigadores no detectaron mutaciones en KRAS en las células tratadas, por lo que el fenotipo observado no derivaba de la presencia de una mutación directora en este gen, como suele observarse.

Una vez establecido que el humo de tabaco concentrado puede inducir cambios epigenéticos que disminuyen la expresión de múltiples genes supresores de tumores y crean un ambiente propicio para el desarrollo del cáncer, el siguiente objetivo de los investigadores fue determinar el efecto de las mutaciones a lo largo del proceso. Para ello, los investigadores introdujeron mutaciones en el gen KRAS en células tratadas con humo del tabaco concentrado durante seis o 15 meses y trasplantaron las células a ratones. Únicamente en el caso de las células tratadas durante

 15 meses, en las que los cambios de metilación eran profundos, la aparición de la mutación indujo la transformación de las células en células tumorales y el desarrollo de carcinoma de pulmón.

Los autores del trabajo concluyen que los cambios epigenéticos provocados por la exposición al humo del tabaco podrían hacer más sensibles a las células a transformarse en tumorales cuando se produce un evento oncogénico, como la aparición de mutaciones en el gen KRAS.

Al tratarse de un modelo celular establecido en laboratorio, los investigadores se muestran prudentes e indican que los resultados obtenidos podrían no reproducir exactamente lo que ocurre en los fumadores crónicos. No obstante, se muestran positivos y señalan que es un primer paso hacia la comprensión del papel de los factores epigenéticos en el desarrollo temprano del cáncer.

De confirmarse mediante futuros estudios, los resultados plantean aproximaciones para prevenir el desarrollo de cáncer de pulmón en fumadores. Los responsables del estudio señalan que la mejor forma en la que los fumadores pueden reducir su riesgo a desarrollar cáncer es dejar de fumar lo antes posible. A diferencia de los cambios en la secuencia del ADN, los cambios epigenéticos son reversibles, por lo que parar de fumar puede reducir o incluso revertir los cambios epigenéticos inducidos por el humo del tabaco.